寡核苷酸（寡核苷酸）几乎在过去30年中受到临床开发，从反义寡核苷酸（ASOS）和适体开始;并在大约15年前通过沉默RNA（sirnas）[1]。寡核苷酸，作为肽，以某种方式类似于生物学，因为它们的分子复杂性，但尺寸要小得多;导致对这些类型分子的控制策略设计的独特问题。
本课程设计治疗学的一个很好的起点是利用天然多肽来改善物理和化学性质，如稳定性和生物利用度;而且，在制造方法、化学合成、重组DNA技术或从自然来源提取方面，[2]仍然是目前使用的首选方法。
这是来自白皮书的提取物CMC方法加速肽、寡核苷酸和mRNA治疗的发展- 下载白皮书这里．
主要挑战
尽管进展相当大，但两大障碍妨碍了寡核苷酸治疗和监管批准的广泛应用：（i）药物安全，（ii）递送。寡核苷酸的给药与通过与Toll样受体（TLR）相互作用的先天免疫激活有关;含有一些寡核苷酸与TLR结合，并使免疫应答类似于病毒和细菌RNA和DNA诱导的免疫应答[3]。不同的序列图案已被识别为TLR家族成员的激动剂;因此，避免这些序列基序和使用化学修饰可以最小化这些免疫刺激效应[4]。
在临床试验中使用一些siRNA疗法可能与另一种可能性有关:用于促进siRNA[3]吸收的脂质纳米颗粒制剂引起的炎症反应。脂质纳米颗粒已知可诱导先天免疫[5]的复杂抗病毒反应。为了减少这些制剂的免疫刺激作用，脂质纳米颗粒中的sirna已与抗组胺药、非甾体抗炎药和糖皮质激素[3]联合使用。
交付策略
明确定义的递送方式是将生物活性配体直接缀合到将允许其进入感兴趣的细胞[6]的RNA;而且，也许是该技术的最先进的临床前进例子，是N-乙酰甘乳酰胺（GalNAc）的缀合，其靶向肝细胞上的Asialoglycogotin受体，对siRNA [7]。
这种受体介导的摄取允许更低的剂量，比治疗性递送未结合寡核苷酸[3]所需的剂量要低，这是[8]监管机构批准和认证的一个基本特征。转运到其他类型的细胞，如肌肉细胞，可以通过针对已知参与细胞内转运的细胞表面蛋白的抗体或抗体片段来完成。
阅读白皮书全文CMC方法加速肽，寡核苷酸和mRNA治疗的发展．
引用:
- 2017年，Stein CA和Castanotto D. fda批准了寡核苷酸疗法。摩尔。2017;25:1069 - 1075。
- 化学、制造和控制的创新——来自工业的监管视角。医药科学。2019。
- Levin AA。用寡核苷酸治疗RNA水平的疾病。n Engl J Med。2019; 380：57-70。
- behlke ma。体内使用中SIRNA的化学修饰。寡核苷酸。2008; 18：305-19。
- Pepini T，Pulichino Am，Carsillo T，Carlson Al，Sari-Sarraf F，Ramsauer K，Debasitis JC，Maruggi G，Otten Gr，Geall Aj，Yu D，Ulmer JB和Iavarone C.诱导IFN介导的抗病毒反应自我扩增RNA疫苗：对疫苗设计的影响。J免疫酚。2017; 198：4012-4024。
- Kaczmarek JC, Kowalski PS和Anderson DG。RNA疗法递送的进展:从概念到临床现实。基因组医学。2017;9:60。
- Nair JK，Willoughby JL，Chan A，Charisse K，Alam Mr，Wang Q，Hoekstra M，Kandasamy P，Kel'in Av，Milstein S，Taneja N，O'Shea J，Shaikh S，Zhang L，Van der Sluis RJ，Jung Me，Akinc A，Hutabarat R，Kuchimanchi S，Fitzgerald K，Zimmermann T，Van Berkel Tj，Maier Ma，Rajeev Kg和Manoharan M.多价N-乙酰甘乳酰胺缀合的siRNA定位在肝细胞中，并引发鲁棒RNAi介导的基因沉默．J am Chem Soc。2014; 136：16958-61。
- 教育津贴。先进治疗药品相关EMA指南。
- M, Sugo T,田农Oikawa T,宫田康弘K,西村年代,Kenjo E, Ogasawara-Shimizu M, Makita Y, Imaichi年代,日本村田公司,欧泰克K,菊池K, Teratani M,此外Y,龟井静香T, Takagahara年代,Ikeda S Ohtaki T和松本h .发展antibody-siRNA共轭针对心脏和骨骼肌。J控制发布。2016;237:1-13。
